Focus on: Indoli part 1

Figura 1: Tre alcaloidi indolici: Serotonina, LSD e Roquefortina C

Pochi eterocicli come quelli indolici hanno esercitato una forte attrazione per i chimici organici e farmaceutici: le loro incredibili proprietà come sostanze potenzialmente attive a livello farmacologico ha reso la loro sintesi e lo studio delle proprietà di primaria importanza. Non è un caso osservare come - nonostante siano state riportate numerosissime sintesi (a partire da quella di Fischer, del 1883) - l'argomento sia ancora vivissimo nella moderna letteratura di chimica organica. In effetti la struttura indolica (riportata in Figura 1 in rosso), che consiste in un anello pirrolico condensato a un anello benzenico, è uno dei motivi strutturali più diffusi in natura; basti pensare all'amminoacido essenziale triptofano, a una miriade di sostanze psicoattive e psichedeliche (LSD, DMT, bufotenina, ...), a neurotrasmettitori come la serotonina.

Uno degli aspetti più affascinanti legato agli indoli è proprio la possibilità di interagire con i recettori 5-HT - detti anche recettori della serotonina - dando origine ad importanti effetti a carico del sistema nervoso, sfruttabili in campo farmaceutico, ma allo stesso tempo ricercati per l'uso ricreativo (come per esempio nel caso della dietilammide dell'acido lisergico, impiegata al fine di ottenere una forte distorstione della realtà, con effetti spesso sinestetici).

Risulta molto interessante riportare alcune delle numerose sintesi di sistemi indolici, che contengono nozioni di chimica organica molto interessanti.

• Sintesi di Fischer 

Questa sintesi - pur avendo oltre 130 anni di storia - è ancora ampiamente utilizzata per l'ampio spettro di substrati ottenibili, oltre all'impiego di un set-up di reazione generalmente molto economico.

Schema 1: Sintesi di Fischer degli indoli

Commentiamo il meccanismo:

La reazione - catalizzata da acidi (acido polifosforico, solforico, ...) - parte  dalla formazione di un fenilidrazione (a) per condensazione di una fenilidrazina con l'opportuno composto carbonilico; segue un processo di tautomeria idrazone-enammina (b): quest'ultima specie può subire una reazione [3,3]-sigmatropica (c) a dare una specie intermedia non aromatica, che per estrazione di un protone ri-aromatizza (d), dando origine a un intermedio anilina-immina, dove quest'ultima subisce attacco nucleofilo (e), formando un intermedio tetraedrico che per eliminazione di ammoniaca (gas) da il prodotto indolo, conferendo aromaticità anche al secondo ciclo. Vale la pena notare come il "passaggio chiave" sia il riarrangiamento sigmatropico, oltre all'importanza dell'aromatizzazione come "driving force" globale del processo.

Notiamo inoltre come - nel caso venga impiegato un chetone di partenza asimmetrico - possano originarsi a priori due prodotti fra loro isomeri, a seconda della posizione nella quale si ha la tautomeria (il problema non si pone solo nel caso di chetoni con una sola posizione enolizzabile o chetoni simmetrici).

Sono riportate inoltre delle varianti interessanti, dove non è necessario impiegare un chetone come materiale di partenza, ma si sfrutta un coupling catalizzato da Pd(0):

Schema 2: Variante della sintesi indolica di Fischer

• Sintesi di Reissert

Schema 3: Meccanismo della sintesi di Reissert

Partendo a un alchil-nitrobenzene, trattato con una base forte che possa - almeno in piccola parte - deprotonare la posizione benzilica (la base coniugata è stabilizzata per risonanza con il sistema aromatico, accentuata dalla presenza del nitrogruppo), si procede alla condensazione con un estere dell'acido ossalico; successiva riduzione del nitrogruppo (per esempio mediante idrogenazione catalitica) provoca un'immediata ciclizzazione, con formazione di un intermedio tetraedrico che elimina acqua, aromatizzando l'anello condensato.

Vediamo ora alcune varianti che si rifanno allo schema della sintesi classica, ma riportando alcune novità degne di nota:

Schema 4: Sintesi di Reissert senza riduzione del nitrogruppo

Come riportato nello Schema 4, è possibile partire da un'anilina protetta, operando poi la rimozione del gruppo protettivo (nel caso le classiche condizioni di rimozione per trattamento con acido trifluoroacetico) e spontanea ciclizzazione a dare l'indolo.

Molto interessanti anche le sintesi dell'intermedio sintetico mediante coupling mediati da metalli di transizione:

Schema 5: Sintesi dell'intermedio mediante coupling Pd catalizzato

Nel caso riportato dallo schema 5, l'arilioduro viene subisce reazione Heck-type con un alchene bis-acetale, con intermedio trattato con acido trifluoroacetico, che provoca deprotezione e concomitante idrolisi dell'acetale a formare il prodotto di ciclizzazione.

Applicazioni sintetiche: sintesi totale dell'acido diidrolisergico (2015) - part 1

Kiyoun Lee, Yam B. Poudel, Christopher M. Glinkerman, Dale L. Boger, Total synthesis of dihydrolysergic 

acid and dihydrolysergol: development of a divergent synthetic strategy applicable to rapid assembly of 

D-ring analogs, Tetrahedron, Volume 71, Issue 35, 2 September 2015, Pages 5897-5905, ISSN 0040-4020, 

http://dx.doi.org/10.1016/j.tet.2015.05.093.

Riportiamo un'interessante sintesi - recentemente riportata su Tetrahedron - un uno stretto parente dell'acido lisergico. Commentiamo brevemente ciascuno step sintetico:

Schema 6: Sintesi totale dell'acido diidrolisergico

Il substrato di partenza subisce un'iniziale acetilazione dell'ammina, a fini protettivi, in condizioni basiche; segue ossidazione dell'alcool benzilico mediante biossido di manganese, reagente di scelta nel caso di alcoli attivati come benzilici o allilici. La corrispondente aldeide subisce olefinazione di Wittig, dando il corrispondente enol-etere, che per trattamento acido viene idrolizzato a restituire l'aldeide (la catena è stata di fatto omologata).
L'aldeide subisce attacco nucleofilo ad opera di un reagente organometallico propargilico a base di indio (formato in situ, analogo a un reattivo di Grignard); l'alcol prodotto subisce ciclizzazione palladio-catalizzata a dare l'indolo. Questo genere di reazione di coupling si basa sul consueto schema: addizione ossidativa su Pd(0) del bromuro arilico, coordinazione del triplo legame, carbopalladazione del sistema alchinico ed eliminazione riduttiva (fonte di idruro presente nella miscela di reazione).

Schema 7: prosecuzione della sintesi

Nello Schema 7 prosegue la sintesi con rimozione del gruppo protettivo TMS impiegando ioni fluoruro, seguito da immediata idrolisi dell'acetilammide mediante trattamento con bicarbonato di potassio. Il doppio legame in posizione 2-3 viene ridotto per trattamento con borano-THF e l'azoto protetto come benzilammina.
L'alcol viene ossidato con piridinio-clorocromato, con successiva formazione di enammina per trattamento con pirrolidina. L'enammina subisce la trasformazione forse più "spettacolare" dell'intera sintesi: un reazione di Diels-Alder a "inverse electron demand" con una triazina, con successiva perdita di azoto e ri-aromatizzazione, installando un anello piridinico.

Prossimamente numerose altre sintesi dei sistemi indolici e la prosecuzione dell'esempio riportato in letteratura.